以“宋”为国号，建立宋朝，建都东京开封府。大宋王朝是开封历史上最为辉煌的时代，经济文化发达、社会生活繁荣，开封城内人口达一百五十万（《宋史地理志》记载崇宁年间，开封有二十六万一千一百一十七户，四十四万二千九百四十口。”[16]）。东京城富丽甲天下，繁荣兴旺达到鼎盛，成为当时全国的政治、经济、文化中心，也是世界上最繁华的大都市。史书更以“八荒争凑，万国咸通”来描述当时大宋都城开封的繁华。北宋画家张择端的作品《清明上河图》，生动描绘了清明时节东京开封城汴河两岸的繁华、热闹的景象和优美的自然风光。
宋靖康二年（1127年），金国灭北宋后，改东京称为“汴京”。金贞元元年（1153年），完颜亮迁都到中都大兴府，改汴京为“南京开封府”，成为金陪都。正隆六年（1161年）初，完颜亮南下侵宋，一度以“南京开封府”为前进基地。贞祐二年（1214年），完颜珣为避蒙古军锋，迁都“南京开封府”。天兴二年（1233年），完颜守绪在开封被蒙古军围困下，逃出汴京开封，迁都到归德府（今商丘）[55]。
元初，沿袭金国称呼，仍称为南京路。至元二十五年（1288年），改南京路为汴梁路，为河南江北行省省治。元朝末年，“天下义军共主”小明王韩林儿率领的红巾起义军建立“龙凤”大宋农民政权。龙凤四年（1358年），红巾军占领汴梁，并从亳州迁都于此。龙凤五年（1359年），开封城被元军攻破，韩林儿逃至安丰。
明洪武元年（公元1368年），朱元璋改汴梁路为开封府，将开封县并入祥符县，置河南中书分省，省治开封府。同年以开封府升格建为北京，位居陪都。[3][140]。洪武二年（1369年），改河南中书分省为河南行中书省。洪武九年（1376年），改河南行中书省为河南承宣布政使司。开封府领州四、县三十。洪武十一年（1378年），罢北京称号[3]。封第五子朱橚称周王。洪武十四年（1381年），命朱橚就藩于开封。洪武二十二年（1389年）冬，朱橚因擅自离开封地到凤阳而获罪，被太祖下令迁往云南
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