嬴政又问李信，如果你攻打楚国，需要派遣多少兵力。
李信说需要二十万即可。
秦王嬴政那个高兴啊，王翦需要六十万兵力才能拿下楚国，而李信仅仅需要二十万，高下立判。
最后秦王以为王翦老了，用兵谨慎，故用了李信的去攻打楚国。
王翦于是请辞，秦王顺水推舟批准了。
秦王嬴政派遣李信和蒙武，命令其率领二十万大军，乘楚国内讧之机，分兵两路进攻楚国。二十二年，李信率一军进攻平舆，蒙武率一军攻打寝，均击败楚军，会师城父。
楚王派将军项燕率军抵抗。
项燕挥军尾随秦军，追击三天三夜，乘秦军轻敌无备，在城父发起突然袭击，大败秦军，占其两座营垒，杀死7名都尉。李信带残兵逃回，秦国的第一次攻击失败。
这个时候秦王赵政才认识到，楚虽然已经衰弱，但毕竟地广人众，仍具有一定实力，非轻易可灭。
他亲赴频阳王翦家，请其统兵出征，并按其要求调军六十万归其指挥。
王翦也是个聪明人，知道秦王嬴政对自己心生忌惮，怕自己一去不复返。
不要说嬴政了，就是其他君王也不放心啊，六十万大军，楚国倾国之力才四十万，王翦完全可以自立为王了。
为了消除嬴政心里的膈应，王翦给嬴政要了很多的土地，金银珠宝，甚至让嬴政照顾好自己的家人，给家人封官，就是告诉嬴政，我的家人都在你手里，我不会跑的，而且你给了我这么多东西和赏赐，我是不会离开的。
二十三年，王翦和蒙武率领六十万大军再攻楚国。
攻占平舆后，楚国征调全国兵力，命项燕率领与秦军决战。王翦采取了坚壁自守、避免决战、养精蓄锐、伺机出击的作战方针。
楚军多次挑战，终不肯出。王翦与士兵共同生活，并关心其饮食、起居，注意其劳逸结合，同时开展投石和跳远运动，以提高士兵的体力及战斗技能。
楚军求战不得，日久斗志松懈，项燕只好率军东撤。
王翦抓住战机，挑选精兵在前，实施追击，在蕲南大败楚军，杀死项燕。
秦军乘势攻取了楚国的许多城邑。二十四年，王翦、蒙武率领秦军继续向楚国纵深进攻，一举攻破楚都寿春，俘楚王负刍，楚亡。
而这一次有
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